钠葡萄糖共转运蛋白抑制剂肾脏保护作用的研究

糖尿病负担日益加重，最新数据显示全球约有4.63 亿糖尿病患者，预计2045 年将增至7 亿，约40%糖尿病患者合并慢性肾脏病（CKD），其中很大一部分会进展至终末期肾病。钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂（SGLT-2i）是一类非胰岛素依赖的新型降糖药，通过抑制肾脏近曲小管SGLT-2 的活性，减少葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，发挥降糖作用。其除降糖作用外，还能减少心血管不良事件，以及延缓肾病进展。肾脏结局试验CREDENCE 研究和DAPA-CKD 研究公布，进一步证实了SGLT-2i的肾脏获益，为CKD伴或不伴2 型糖尿病（T2DM）患者提供了新的治疗选择。本文综述SGLT-2i 主要心血管结局和肾脏结局试验的研究进展，并探讨可能的肾脏保护机制。

1 SGLT-2i 的心血管结局试验

全球已有多个SGLT-2i 获批治疗T2DM，在我国上市的有恩格列净、卡格列净及达格列净等。代表性的心血管结局试验包括EMPA-REG 研究、CANVAS 研究及DECLARE-TIMI 研究，分别评价恩格列净、卡格列净、达格列净对T2DM合并心血管疾病或心血管高风险患者心血管疗效和安全性。结果显示恩格列净、卡格列净能显著减少主要心血管不良事件（MACE）；在降低心力衰竭住院风险方面，3 种SGLT-2i表现出一致性获益；次要终点和探索性分析提示SGLT-2i 具有显著的肾脏保护作用。

EMPA-REG 研究纳入7 020 例T2DM 患者，所有患者合并心血管疾病，肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml·min－1·1.73m－2；其中1 819 例（25.9%）患者eGFR ＜60 ml · min－1·1.73m－2。结果显示恩格列净显著降低MACE风险14%；肾功能恶化[大量蛋白尿、血清肌酐倍增且eGFR≤45 ml·min－1·1.73m－2、肾脏替代治疗]风险39%，其中降低血清肌酐倍增风险44%，肾脏替代治疗风险55%。

CANVAS 研究纳入10 142 例T2DM 患者，约2/3 患者合并心血管疾病，eGFR≥30 ml·min－1·1.73m－2；约2 039 例（20.1%）有肾脏疾病，平均eGFR为76.5 ml·min－1·1.73m－2。结果显示卡格列净显著降低MACE 风险14%。预先设定的肾脏结局显示卡格列净可减少肾脏恶化（eGFR降低≥40%、肾脏替代治疗或肾病死亡）风险40%。

DECLARE-TIMI 研究纳入17 160 例T2DM 患者，约41%患者合并心血管疾病，eGFR≥60 ml·min－1·1.73m－2是总体心血管疾病风险最低的队列。虽然达格列净与安慰剂在MACE 上风险无显著差异，但其显著降低心血管死亡和心力衰竭住院风险17%，减少次要终点肾脏恶化（eGFR 降低≥40%、终末期肾病或肾病死亡）风险47%。近期公布的DAPA-HF 研究在慢性射血分数降低的心力衰竭患者中进一步证实，无论是否合并T2DM，达格列净能显著降低心力衰竭恶化或心血管死亡的风险。

虽然上述研究提示有潜在肾脏获益，但纳入患者中CKD 占比低，进入终末期肾病患者的数量较少，而且以心血管结局为主要终点，肾脏结局为次要终点或探索性分析。

2 SGLT-2i 的肾脏结局试验

CREDENCE研究是首个评价SGLT-2i对T2DM合并CKD 患者的肾脏结局研究，共纳入4 401 例T2DM 合并CKD 患者[eGFR 30 ～90 ml·min－1·1.73 m－2，尿白蛋/白肌酐比值（UACR）300 ～5 000 mg/g]，约50%合并CVD。在血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）最大耐受剂量的标准治疗基础上，随机接受卡格列净100 mg/d 或安慰剂治疗，中位随访2.6 年。结果显示与安慰剂相比，卡格列净显著降低肾脏复合硬终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡）风险30%，降低肾脏特异终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾病死亡）风险34%。除了肾脏特有的优势外，也再次证实显著的心血管获益，且不增加下肢截瘫或骨折等不良事件风险。

最近公布的DAPA-CKD研究是首个在CKD 伴或不伴T2DM 患者中评价SGLT-2i 有效性和安全性的研究。该研究在21 个国家开展，共纳入4 304 例CKD 2 ～4 期患者（其中32.5%不伴T2DM，eGFR≥25 且≤75 ml·min－1·1.73m－2，UACR 200 ～5 000 mg/g）。所有患者接受至少4 周的最大耐受剂量ACEI 或ARB 治疗，在常规治疗基础上分别接受达格列净10 mg/d 或安慰剂治疗。中位随访2.4 年后，由于达格列净组获益显著，研究于今年3月份提前终止。结果显示与安慰剂相比，达格列净可显著降低主要复合终点事件（eGFR 持续降低≥50%、终末期肾病、心血管或肾病死亡）风险39%，肾脏特异性终点事件（eGFR 持续下降≥50%、终末期肾病或肾病死亡）风险44%，心血管死亡或心力衰竭住院风险29%，全因死亡风险31%。无论是否伴有T2DM，达格列净治疗的获益幅度相同。

目前另一项旨在评估恩格列净在CKD 患者中有效性和安全性的EMPA-KIDNEY 研究（NCT036 ）正在进行中，该研究计划纳入5 000 例CKD患者（eGFR 20 ～90 ml·min－1·1.73 m－2，UACR 200 mg/g），预计2023 年完成。

文章来源：《临床心血管病杂志》 网址: http://www.lcxxgbzz.cn/qikandaodu/2021/0508/734.html